Dystrophinopathy patient data as a guide to interpretation of pregestational female population screening for DMD gene variants

בשנת 2020 נכנסה לסל הבריאות הבדיקה לנשאות לגן הדיסטרופין. משנה זו, כל אשה אשר עורכת בדיקות סקר לפני ההריון נבדקת גם לנשאות לגן הדיסטרופין אשר מבטא את מחלת ניוון שרירים דושן-בקר בקרב בנים זכרים.

זהו המאמר הראשון שהתפרסם לאחר כשנה של איסוף נתונים מתוצאות בדיקות הסקר.

שם המאמר: נתוני מטופלים עם דיסטרופינופתיה כמדריך לפענוח סקר גנטי טרום הריוני לנשים לאיתור נשאיות מוטציות בגן DMD

רקע
דיסטרופינופתיות, הכוללות את דושן (DMD) ובקר (BMD) הן מחלות גנטיות הנגרמות ממוטציות בגן המקודד לחלבון הדיסטרופין. דושן מאופיינת בחולשת שרירים מתקדמת ופגיעה לבבית ונשימתית. מחלת בקר מאופיינת בהתקדמות איטית יותר של הסימפטומים. המחלות פוגעות בעיקר בבנים, אך נשים יכולות להיות נשאיות.

בדיקת סקר טרום-הריונית
ביולי 2020 החלה בישראל בדיקת סקר טרום-הריונית לאיתור נשאיות בקרב נשים בריאות, הכולל בדיקת MLPA  לזיהוי מחיקות ושכפולים בגן DMD. עם זאת, התגלו אתגרים משמעותיים בפענוח תוצאות הסקר, בעיקר בשל הגיוון הרב של המוטציות, חדירות משתנה, תוצאות חיוביות שגויות (בעיקר במוטציות של מחיקת אקסון בודד), וקושי להעריך את הסיכון למחלה קשה אצל צאצאים.

מטרת המחקר
המחקר השווה בין נתוני מאגר מטופלים עם דיסטרופינופתיה (ילדים חולים ונשאיות עם היסטוריה משפחתית) של עמותת צעדים קטנים, לבין תוצאות סקר גנטי טרום הריוני בנשים בישראל, במטרה לשפר את הבנת המשמעות של תוצאות הסקר.

שיטות
המחקר התבסס על נתונים ממאגר עמותת "צעדים קטנים", שכלל 231 מאובחנים עם דושן, 90 מאובחנים עם בקר ו 143 נשאיות. הנתונים כללו מאפיינים קליניים ותוצאות גנטיות, שסווגו לפי סוג המוטציה (מחיקות, שכפולים, מוטציות נקודתיות) והשפעתן על מסגרת הקריאה של הגן (  out-of-frame, in-frame, ומוטציות שהשפעתן קשה לחיזוי). הנתונים הושוו לתוצאות בדיקות סקר טרום הריוני של 85,737 נשים שנבדקו בישראל.

 ממצאים עיקריים

• בקרב כ – 81% מהחולים והנשאיות במאגר עמותת צעדים קטנים זוהו מוטציות מסוג מחיקות או שכפולים, ו- 19% הן מוטציות נקודתיות.
• ב 61.9% מהמוטציות של חולי דושן היו מחיקות הפוגעות במסגרת הקריאה (out-of-frame) ובקרב חולי בקר רוב המוטציות היו במסגרת הקריאה in-frame (76%).
• תוספות בגן DMD שמוגדרות "קשות לפענוח" לא נמצאו כלל בקרב חולים או נשאיות עם היסטוריה משפחתית, אך הופיעו ב-45% מהנשים הבריאות שנמצאו כנשאיות בסקר.
• הודגם כי חלק מהשינויים הגנטיים שנמצאו בקרב נשים שהשתתפו בסקר הטרום הריוני, לא הודגמו כלל בקרב מטופלים חולים.
• התפלגות המוטציות שונה בין חולים לנשים שהשתתפו בסקר הטרום הריוני: אצל חולים ונשאיות עם היסטוריה משפחתית, רוב השכפולים הם באזור  קרוב ל"hot spot", בעוד שבסקר האוכלוסייה רוב השכפולים חלו באזור הבקרה של  dp427c , אך לא נמצאו אצל החולים.
• נמצא שיעור גבוה של תוצאות חיוביות שגויות (בעיקר מחיקות של אקסון בודד) בסקר האוכלוסייה.

 משמעות להורים ואנשי טיפול

• תוצאות סקר גנטי לאיתור נשאיות DMD דורשות פענוח זהיר, במיוחד במקרים של מוטציות שקשה לחזות את השפעתן.
• לא כל תוצאה חריגה בסקר מצביעה על סיכון ממשי למחלה קשה בילדים.
• יש חשיבות לשילוב נתוני חולים ממאגרי מידע כדי לסייע בפענוח והייעוץ הגנטי.

 סיכום
המחקר מדגיש את הצורך בייעוץ גנטי מקצועי ומבוסס נתונים קליניים, ומראה כי שילוב נתוני מאובחנים, יכול לשפר את הבנת תוצאות הסקר ולהפחית בלבול וחרדה בקרב נשים הנבדקות ובני משפחותיהן.

המאמר נכתב ע"י:

Lena Sagi-Dain^1,2 · Annemieke Aartsma-Rus^3,4 · Moran Echar¹ · Julia Grinshpun-Cohen⁵ · Amihood Singer⁵

¹ Genetics Institute, Carmel Medical Center, 7 Michal St, Haifa, Israel

² The Ruth and Bruce Rappaport Faculty of Medicine, Technion – Israel Institute of Technology, Haifa, Israel

³ Dutch Center for RNA Therapeutics, Leiden, The Netherlands

⁴ Department of Human Genetics, Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands

⁵ Community Genetics, Public Health Services, Ministry of Health, Jerusalem, Israel

Lena Sagi-Dain, [email protected]