ריפוי גני במיקרו/מיני דיסטרופין Mini/Micro Dystrophin

מטרת הריפוי הגני היא לנסות ולטפל בשורש הבעיה – בקוד הגנטי המוטנטי הגורם לייצור חלבון דיסטרופין לא מתפקד. ישנן גישות המתמקדות בהבאת גן בריא לשריר של חולה דושן, על מנת לאפשר ייצור תקין של דיסטרופין. גישות אחרות מתמקדות בשינוי הגן המוטנטי עצמו – דילוג על אקסונים או קריאה דרך קודון-סיום – כך שהמוטציה בקוד הגנטי תהיה חמורה פחות, ותביא לייצור חלבון דיסטרופין המתפקד חלקית, כמו אצל חולי בקר.

מיקרו דיסטרופין – כך נקרא בקצרה טיפול גנטי של הכנסת גן מקוצר של החלבון דיסטרופין לתוך תאי השריר של חולי דושן.

פוטנציאל הטיפול הינו משמעותי מאוד

  • הטיפול עשוי להתאים לכלל חולי דושן ללא קשר למוטציה.
  • טיפול בשיטת מיקרו-דיסטרופין מטפל בשורש הבעיה כלומר אמור לא רק לעצור את התדרדרות המחלה אלא אף להביא לשיפור התפקוד בשל העובדה שהוא מכניס גרסה מקוצרת של חלבון הדיסטרופין.

לפי תוצאות המקדימות של המחקר שהציג  פרופ' ג'רי מנדל מבה"ח Nationwide לפני כחודשיים, הילדים שקיבלו את הטיפול במיקרו-דיסטרופין הראו עלייה של ברמת החלבון ב76% מהנורמה והביצועים הפיזיים שלהם, כמו עליה במדרגות,  השתפרו בצורה ניכרת.

מה זה מיקרו דיסטרופין?
הגן מגיע אל תאי השריר בתוך כדוריות של וירוסים (AAV – adeno-associated virus) המסייעים להחדיר את הגן לתוך התאים. מאחר וגן הדיסטרופין הוא אחד הגנים הגדולים ביותר בגנום האנושי והוירוסים המסיעים להובלת הגן זעירים מאוד, לא ניתן להכניס את הגן במלואו לתוך הוירוס אלא רק רבע ממנו. חוקרים בדקו ומצאו חלק של גן הדיסטרופין כך שמצד אחד הוא קצר יותר ויוכל להיכנס לוירוס, ומצד שני עדין תהיה לו יכולת תפקודית. מהסיבה הזו הוא נקרא "מיני- דיסטרופין " או  "מיקרו- דיסטרופין".

סכנות הטיפול במיקרו-דיסטרופין-

כמו כל טיפול אחר, גם הטיפול במיקרו-דיסטרופין הינו בעל סכנות אפשריות:

יש 3 סוגי סכנות אפשריות:

  1. תגובה של מערכת החיסון לטיפול
    מערכת החיסון שלנו מתמחה בזיהוי ויצירת וירוסים על מנת להגן על גופנו מפני מחלות. הוירוסים המשמשים לתנועת המיקרו-דיסטרופין הינם גורם פולשני מבחינת מערכת החיסון שלנו ולכן צריכים להיות מסולקים כמה שיותר מהר. תגובה חיסונית חריפה עלולה לגרום לדלקת ובמקרים חריגים מאוד, לכשל מערכות.
    גורם נוסף העלול לגרום לתגובה אימונית הוא חלבון הדיסטרופין עצמו. מפני שמחלת דושן גורמת להעדר דיסטרופין, הגוף לעולם לא נחשף לחלבון הזה ועלול לפתח תגובה אוטו-אימונית כנגד הדיסטופין החדש שנוצר.
  2. הובלת הטיפול לתאים הלא נכונים
    מפני שווירוסים הינם בעלי יכולת להדביק יותר מסוג אחד של תאים הם יכולים להכניס את הגן למיקרו-דיסטרופין גם לתאים אחרים (כמו למשל ריאות, כבד וכו'). במידה וזה קורה, התאים המודבקים האלו עלולים להפגע ואפילו ליצור מחלות אחרות במו סרטן.
  3. זיהום וויראלי
    תמיד יש סכנה שהוירוס לאחר תקופה מסויימת ישנה את צורתו ויגרום למחלות זיהומיות.

אתגרים נוספים של הטיפול במיקרו-דיסטרופין:

  • פעילות ממושכת של הגן בתוך התא.

בתא יש מנגנון טבעי האחראי לכבות את הגנים בעלי פעילות יתר בתוך התא. המנגנון הזה בא להגן עלינו מהיווצרות תהליכים סרטניים המאופיינים  בפעילות יתר של גנים שונים. לכן לא ברור עדיין לאיזו תקופה ישפיע הטיפול במיקרו-דיסטרופין. המדענים מניחים שמדובר בהשפעה שתשפר את פעילות השרירים למשך כ- 10 שנים.

  • המשכיות הטיפול

טיפול מסוג זה הניתן בתוך וירוס אפשר לקבל פעם אחת בלבד. לאחר החשיפה לווירוס החדש, המערכת החיסונית של הגוף מפתחת נוגדנים נגדו כך שבמידה והיא תזהה אותו שוב, זה יוביל להפעלת מערכת ההגנה של הגוף ויצירת חום ודלקת. המשמעות היא שלא ניתן יהיה להשתמש בשום טיפול אחר המגיע בתוך  AAV (כמו CRISPR/Cas, GALGT2 או מיקרו-דיסטרוםין נוסף). למרות שבמחקרים הקליניים משתמשים בסוגים שונים של AAV, חשיפה לאחת ממשפחות הנגיף תגרום לתגובה חיסונית גם כאשר הגוף יזהה משפחת AAV אחרת.

ישנם מטופלים שגופם נחשף בעבר לווירוס AAV והם מלכתחילה לא יוכלו לקבל את הטיפול.

נכון להיום יש 4 חברות שפועלות בתחום טיפולים גנטיים של מיקרו-דיסטרופין.

הבדל בין הטיפולים הינו בהרכב גן הדיסטרופין, בחירת אזור ספציפי האחראי על פעילות הגן,  וגם סוג המעטפת של הויירוס AAV.

להלן סטטוס המחקר של כל אחת מהחברות בצירוף הקישורים הרלוונטיים:

 

  Solid-Biosciences Sarepta Pfizer Genethon
שם המחקר IGNATE-DMD AAVrh74.MHCK7.micro-Dystrophin PF-06939926 UNITE-DMD
שלב המחקר מחקר הקליני

שלב 1/2

מחקר הקליני

שלב 1/2

מחקר הקליני

שלב 1/2

ניסויים פרה-קליניים
לאילו מוטציות מתאים כל המוטציות כל המוטציות באקסונים 18-58 כל המוטציות לא רלוונטי
גיל המשתתפים 4-17 4-7 5-12 לא רלוונטי
  קישור לתיאור המחקר קישור לתיאור המחקר קישור לתיאור המחקר קישור לתיאור המחקר
סטטוס הטיפול הראשון במטופל לא אמבולטורי גרם לתגובה חיסונית חריפה והמחקר נעצר. לאחר בירורים ולאור העובדה שמצבו של המטופל הינו טוב והפרמטרים החריגים נמצאו רק בבדיקת הדם ולא באו לידי ביטוי באופן קליני, ה FDA אישר להמשיך את הניסוי הקליני.

החברה עשתה שינויים בפרוטוקול למניעת תופעה דומה  בהמשך. בנוסף הוחלט לנסות את הטיפול קודם על מספר מטופלים אמבולטוריים לפני מתן הטיפול למטופלים הלא אמבולטוריים.

4 מטופלים כבר קיבלו את הטיפול ומראים תוצאות טובות מבחינת יצור החלבון והתחזקות פיזית 90 יום לאחר הטיפול.

במחקר זה אותרו מראש 12 המטופלים הנדרשים. מדובר רק על מטופלים אמבולטוריים עם מוטציה באזור של אקסונים 18-54.

בתחילת אפריל 2018 המטופל הראשון קיבל את הטיפול במיני-דיסטרופין. מאז החברה ממשיכה במתן הטיפול למטופלים נוספים. התוצאות של הניסוי חברה אמורה לפרסם באמצע 2019. המחקר בודק סוג נוסף של גן מקוצר לדיסטרופין שמתבטא לא רק בשרירים אלא גם בתאי הלב. הבדיקות הראו תוצאות טובות על עכברים וכלבים.

החוקרים נערכים להתחיל מחקרים קליניים.

  הודעה לעיתונות הודעה לעיתונות הודעה לעיתונות הודעה לעיתונות