טיפול גנטי
מטרתה של אסטרטגיית טיפול זו היא לספק חלבון דיסטרופין פונקציונאלי לשריר ע"י הכנסת מקטע של גן דיסטרופין. מדובר במקטע, הכולל את החלקים החיוניים כדי לאפשר תפקוד, ולא את כל הגן בגלל גודלו.
טיפול זה עשוי להתאים לכלל חולי דושן ללא קשר למוטציה.
מרכיבי הטיפול כוללים:
- וקטור בתוכו מועבר מקטע הגן, כיום מקובלים האדנו וירוסים (AAV – adeno-associated virus),
- מקטע הגן המקוצר
- 'פרומוטור' המורה לגן היכן לפעול.
אסטרטגיה זו עדיין נמצאת בשלבי מחקר.
עד היום טופלו בעולם בשלבי המחקר השונים כ- 100 מטופלים עם דושן והתוצאות הראשוניות מצביעות על יעילות הטיפול ועלייה משמעותית ברמות הדיסטרופין בשריר.
במחקרים מתוארות גם תופעות לוואי בדרגות חומרה שונות ובזמני הופעה מוקדמים ומאוחרים. נמצא גם, כי תופעות הלוואי קשורות במינון ובגיל החולה (ככל הנראה יותר בבוגרים) וככל הנראה גם במוטציות הכוללות חסרים גדולים יותר בגן.
האתגרים הקיימים בטיפול זה:
- תגובה של מערכת החיסון לטיפול
- הובלת הטיפול לתאים הלא נכונים
- זיהום וויראלי
- זמן מוגבל של פעילות
- המשכיות טיפול וקבלת טיפולים נוספים
- חשיפה לוירוס
מערכת החיסון שלנו מתמחה בזיהוי ויצירת וירוסים על מנת להגן על גופנו מפני מחלות. הוירוסים המשמשים לתנועת המיקרו-דיסטרופין הינם גורם פולשני מבחינת מערכת החיסון שלנו ולכן צריכים להיות מסולקים כמה שיותר מהר.
תגובה חיסונית חריפה עלולה לגרום לדלקת ובמקרים חריגים מאוד, לכשל מערכות.
גורם נוסף העלול לגרום לתגובה אימונית, הוא חלבון הדיסטרופין עצמו. מפני שמחלת דושן גורמת להעדר דיסטרופין, הגוף לעולם לא נחשף לחלבון הזה ועלול לפתח תגובה אוטו-אימונית כנגד הדיסטופין החדש שנוצר.
מאחר שווירוסים הם בעלי יכולת להדביק יותר מסוג אחד של תאים, הם יכולים להכניס את מקטע הגן גם לתאים אחרים שאינם שריר (כמו למשל ריאות, כבד וכו'). במידה וזה קורה, התאים המודבקים האלו עלולים להפגע ואפילו ליצור מחלות אחרות במו סרטן.
תמיד יש סכנה שהוירוס לאחר תקופה מסויימת ישנה את צורתו ויגרום למחלות זיהומיות.
בתא יש מנגנון טבעי האחראי 'לכבות' את הגנים בעלי פעילות יתר בתוך התא. המנגנון הזה בא להגן עלינו מהיווצרות תהליכים סרטניים המאופיינים בפעילות יתר של גנים שונים. לכן, לא ברור עדיין לאיזו תקופה ישפיע הטיפול במיקרו-דיסטרופין. המדענים מניחים שמדובר בהשפעה שתשפר את פעילות השרירים למשך כ- 10 שנים.
טיפול מסוג זה, הניתן בתוך וירוס, אפשר כיום לקבל פעם אחת בלבד.
לאחר החשיפה לווירוס החדש, המערכת החיסונית של הגוף מפתחת נוגדנים נגדו, כך שבמידה והיא תזהה אותו שוב, זה יוביל להפעלת מערכת ההגנה של הגוף ויצירת חום ודלקת.
המשמעות היא שלא ניתן יהיה להשתמש בשום טיפול אחר המגיע בתוך AAV, לדוגמה הזרקה נוספת של טיפול מסוג זה.
ישנם מטופלים שגופם נחשף בעבר לווירוס AAV והם מלכתחילה לא יוכלו לקבל את הטיפול.
לאור האתגרים הללו, המיקוד היום בתחום זה, הוא בפיתוח מערכת הובלה (וקטור) טובה יותר, או על-ידי מולקולות אחרות מהוירוס ו/ או על-ידי שיפור הוירוסים עצמם וההגעה שלהם אל רקמת המטרה. תחום נוסף בו מתמקד המחקר הוא בהורדת תגובת המערכת החיסונית והאפשרות לטיפול חוזר.
נכון להיום יש כמה חברות שפועלות בתחום טיפולים גנטיים של מיקרו-דיסטרופין. ההבדל בין הטיפולים הינו בהרכב גן הדיסטרופין, בחירת אזור ספציפי האחראי על פעילות הגן, וגם סוג המעטפת של הויירוס AAV.
תרופות מאושרות
שם התרופה Elevidys
שם חברה – Sarepta – Roche
תרופה זו שייכת לאסטרטגיית הטיפול הגנטי ומטרתה היא הכנסת מקטע של גן 'תקין' לשרירים, במקום זה הפגוע, לצורך יצירת חלבון דיסטרופין קטן יותר אך מתפקד.
בתרופה זו נעשה שימוש בוירוס מסוג AAVrh74 לצורך הכנסת מקטע הגן לגוף. רק מי שאין לו, ע"פ בדיקת דם, נוגדנים לוירוס זה יוכל לקבל את התרופה. כמו כן, מאובחנים עם מוטציות באקסונים 8,9 לא יוכלו לקבל את התרופה מטעמי בטיחות. התרופה ניתנת בעירוי ורידי חד פעמי.
בחודש יוני 2023, אישר ה FDA את התרופה לטיפול בילדים המאובחנים עם דושן בגילאי 4-5, בחודש יוני 2024 הוסרה הגבלת הגיל.
מערכת הקריספר/קאס9 (CRISPR/Cas9) –
שיטה זו היא טכנולוגיה חדשנית המשתמשת ב"מספריים" מולקולריות כדי להנחות אנזים להגיע לנקודה מסוימת ב-DNA ולגזור חתיכה אחת או יותר של חומר גנטי. במקרה של חולי דושן המערכת תזהה את האקסון עליו רוצים לדלג, תחתוך אותו ומערכת התיקון הטבעית של התא תחבר את שאר הקוד ביחד. חוקרים אומרים כי מדובר במערכת מדויקת ביותר, שיכולה לעבוד על מגוון רחב יותר של מוטציות הנמצאות אצל לכ – 80% מהחולים. גם כאן, הטיפול נעשה באמצעות וירוסים (AAV), וישלח לתאים מיוחדים – תאי לוויין – שהם תאי שריר בעלי יכולת התחלקות והתמיינות.
ראוי לציין כי שיטה זו נמצאת בשלב המחקר הפרה קליני ויש עוד צורך בהוכחת יעילות. יש חשש מבעיות בטיחות משמעותיות במתודה זו, וייקח זמן עד ליציאה למחקרים קליניים ועד לשיפור הטכנולוגיה, לכדי יישום גם בבני אדם וברקמות שונות (כיום נמצא רק במחקר קליני במחלות כבד).
טכנולוגיה נוספת דומה שנחקרת כיום היא 'מחיקה' (במקום חיתוך של הגן) שיטה זו קרוב לוודאי יותר בטיחותית וספציפי אך כרגע מראה יעלות נמוכה.
