דילוג על אקסון
דילוג על אקסונים וקריאה דרך קודון-סיום (stop codon) הן גישות המטפלות במוטציות ספציפיות בקוד הגנטי של דיסטרופין.
גנים הם מקטעי DNA המכילים את ההוראות כיצד ליצור חלבון. גן הדיסטרופין הוא בעצם 'מתכון' לייצור חלבון הדיסטרופין והוא אחד הגנים האנושיים הגדולים ביותר בגוף שלנו. הקוד הגנטי של גנים מחולק למקטעים הנקראים אקסונים.
באנשים המאובחנים עם דושן-בקר ישנה הפרעה בקוד הגנטי, כלומר הקוד נעשה בלתי קריא.
אחד מסוגי המוטציות הנפוצים ביותר בגן הדיסטרופין מתרחש כאשר חלק מהקוד (אקסונים) במיקום מסוים על רצף הגן חסר או נמחק. אם קצוות קטע הקוד שנמחק בנויים כך שהחלקים הנותרים יכולים להתחבר (לדוגמה חסר של אקסונים 36-39), ייווצר חלבון דיסטרופין קצר יותר. סוג זה מכונה מחיקה/ חסר בתוך המסגרת (inframe) וגורם לרוב לניוון שרירים בקר.
כאשר הקצוות של החלקים שנותרו בעלי צורה כזו שאינה מאפשרת חיבור (לדוגמה חסר של אקסונים 36-43), מצב המוכנה מחוץ למסגרת (outframe), לא ייווצר חלבון בכלל. מצב זה לרב יגרום לניוון שרירים דושן.
מצב נוסף הוא כאשר ישנו מעין 'רמזור אדום' באקסון המורה להפסיק את הקידוד לחלבון. סוג זה של הפרעה גנטית נקרא מוטציית פסק.
דילוג על אקסון
גישות אלו מטפלות במוטציות ספציפיות בקוד הגנטי של דיסטרופין, כלומר ישנן מוטציות מסוימות עליהן גישה זו לא תשפיע.
המטרה של דילוג על אקסונים היא להשיב את הקוד הגנטי בחולי דושן, כך שאפשר יהיה ליצור חלבון מתפקד למחצה . ניתן להשיג זאת דרך אוליגונוקלאוטידים – חלקים קטנים של RNA שעברו שינוי, ויכולים להכיר אקסון מטרה מסוים, להיקשר אליו, "להוציא" אותו מרצף הקידוד ולאפשר לאקסונים בעלי קצוות דומים להתחבר. כך מתאפשר דילוג על אקסון והחזרת הקוד הגנטי.
כיוון שאצל חולי דושן ישנן מוטציות שונות בקוד הגנטי, צריך לדלג על אקסונים שונים, כתלות בסוג המוטציה, על מנת להשיב את הקוד הגנטי. לרוב החולים יש מוטציות מחיקה המקובצות במוקדים מסוימים (hot spot), כך שהדילוג על אקסונים מסוימים רלוונטי להם יותר מאשר לחולים אחרים.
קיימות כיום 4 תרופות המאושרות על ידי ארגון ה- FDA למחלה המשתמשות באסטרטגיה זו ונמצאות כבר בשיווק:
תרופות של חברת Sarepta
Eteplirsen/ exondys- לדילוג על אקסון 51
Goldirsen/ vyondys- לדילוג על אקסון 53
Casimersen/ amondys- לדילוג על אקסון 45
תרופה של חברת NS pharma
Viltepso– לדילוג על אקסון 53
תרופות אלו אינן נכללות כיום במסגרת סל הבריאות בישראל
קיים מחקר ענף להמשך פיתוח תרופות באסטרטגיה זו הן לאקסונים נוספים והן לייצור של 'דורות' מתקדמים יותר ומינונים שונים בתרופות הקיימות על מנת להשיג תוצאות טובות ככל שניתן.
קריאה דרך "קודון-סיום" (stop codon)
תרופות אלו עובדות עבור מטופלים בעלי מוטציה נקודתית מסוג "קודון-סיום". מוטציות אלו לא משנות את הקוד הגנטי, אלא גורמות לכך שיהיה בקוד סיגנל לסיום התרגום מוקדם מדי, לפני הסיגנל האמתי, כך שהתרגום לחלבון מפסיק באמצע, והחלבון שנוצר לא מתפקד. מוטציות אלו קיימות אצל כ-15% מחולי דושן.
המטרה בטיפול במקרה זה היא ל'הכריח' את התא להתעלם מקודוני הסיום המוטנטיים, כדי להפיק חלבון דיסטרופין שלם.
כיום קיימת תרופה בשם Translarna (Ataluren) של חברת PTC המאושרת על-ידי ארגון ה- EMA ומשווקת באירופה ובארץ.
